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Esta situación, que también se vincula con el envejecimiento, supone uno de los principales retos para la investigación básica en oncología. ¿Frena la senescencia el envejecimiento y el cáncer? Aún no hay respuesta definitiva, pero el equipo de Manuel Collado, del CNIO, lleva años tratando de confirmar esta hipótesis.

Ya que el cáncer necesita de la proliferación celular para progresar, una de las formas para impedir su desarrollo es frenar el crecimiento y expansión de las células. Lejos de necesitar ayuda externa, es la propia célula la que decide entrar en un estado de stand-by cuando advierte una amenaza tumoral. Este fenómeno, que se conoce como senescencia y que supone una parada proliferativa irreversible, sin que la célula pierda funcionalidad, se describió hace más de cuatro décadas gracias a los estudios de Leonard Hayflick.

Este investigador observó que llegaba un momento en el que las células no crecían más por muchos factores de crecimiento que se utilizaran: un hecho que iba contra el dogma del momento, ya que entonces se trabajaba con células tumorales que no paraban nunca de desarrollarse. Aunque le costó mucho publicar sus trabajos, al final consiguió cambiar la mentalidad científica.

En respuesta al cáncer

Manuel Collado, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), es uno de los investigadores que trabaja sobre los hallazgos de Hayflick. Manuel Serrano, también del CNIO, observó en 1997 que si se expresa un oncogén en una célula normal, ésta no se transforma en tumoral, sino que "se para" y dispone de los mismos marcadores y características que una célula senescente. Así se empezó a pensar que la senescencia "podría ser un proceso de respuesta a una proliferación aberrante y una defensa ante los tumores". Siempre ha existido un paralelismo entre apoptosis y senescencia, ya que ambos procesos son una respuesta frente a las amenazas a la integridad celular. Pero son diferentes: ¿por qué una célula cuando siente un estímulo oncogénico decide pararse o morir?

Collado sugiere que la respuesta puede estar en el tipo o función celular. El investigador explica que hace años se aprovechó uno de los modelos de ratón con los que trabajaba Mariano Barbacid, que mimetizaba el estímulo oncogénico activando RAS, para comprender el proceso. Se vio que provocaba la aparición de numerosos tumores benignos y que sólo ocasionalmente derivaba en algún carcinoma. Este ensayo llevó a los investigadores a deducir que "las lesiones benignas, las que están controladas, contienen muchísimas células senescentes, mientras que las aquejadas de lesiones malignas carecen de esta forma celular". Por ello, el estudio de estos marcadores de senescencia en tumores podría servir de pronóstico para saber el futuro del cáncer. Uno de los siguientes pasos es "estudiar el cáncer de pulmón en humanos, analizando niveles de marcadores de senescencia y tumor pronóstico para ver si hallamos marcadores". Son varios los caminos que el grupo de Collado está siguiendo: "También estamos planteando un cribado de compuestos químicos con todas las moléculas posibles, aplicándolas a distintos compuestos in vitro con el objetivo de hallar fármacos que induzcan senescencia".

El pensamiento clásico en cuanto a desarrollo tumoral "es secuencial: de A se pasa a B, a C y a D, etc., pero probablemente no sea así". De hecho, es posible que un tumor sea maligno desde sus inicios y no tenga necesidad de transformarse ni pasar por estadios premalignos relativamente controlados; quizá, desde un principio interrumpa los mecanismos de defensa (apoptosis y senescencia) y por eso desarrolle malignidad. Un buen ejemplo de esta teoría, explica Collado, son los nevos, lesiones senescentes que proceden de la activación oncogénica del gen RAF y que no progresan a melanoma salvo en muy determinadas ocasiones. Si el melanoma surge desde el principio como tal, o si progresa a partir de nevos, es algo que no se sabe con seguridad.

El investigador señala que, al consultar con dermatólogos, ha comprobado que "hay nevos que progresan y después se paran, y lesiones muy pequeñas de las que ya se sabe su forma de melanoma desde el principio; incluso es posible que coexistan ambas posibilidades". En cáncer de próstata sucede algo parecido, ya que en estadios iniciales (PIN) la senescencia es la encargada de controlar la situación. Es cuando falla este estado cuando aparece el tumor prostático grave. Como se ve, el tipo de tumor es fundamental, ya que la senescencia no se ha observado en todos los tipos de cáncer. Los investigadores han diseñado modelos tumorales basados en la falta de supresores tumorales de p53; en tal caso, las ratas desarrollan linfomas; pero, si se restaura el p53, los linfomas entran en apoptosis masiva y los sarcomas en senescencia. ¿Por qué?

Colecciones de tumores

Existen teorías que sugieren que el organismo elimina las células presuntamente inútiles, pero no hay que olvidar que una célula senescente tiene su labor: no prolifera, pero sigue siendo funcional. Collado cree que "puede haber tejidos que puedan desprenderse de estas células, pero en otros, en los que la prolideración no sea muy común, quizá no se dé el caso". Por ejemplo, el hígado tiene capacidad proliferativa, pero no suele utilizar esta potencialidad en exceso, mientras que un sistema linfoide está cambiando continuamente.

Collado añade que, en autopsias de gente mayor, se ve cómo en lesiones premalignas el inicio tumoral está controlado por senescencia (por ejemplo, en el páncreas): "Estas lesiones senescentes se encuentran en los órganos de casi todos los individuos. Somos colecciones de pequeños tumores en potencia que han sido controlados. La senescencia es un proceso muy poderoso porque, si no lo fuera, casi todos tendríamos melanoma y tumores en páncreas y próstata".

Aún se sigue debatiendo en torno a si la senescencia es una respuesta al envejecimiento, tal y como pensó Hayflick en un primer momento: "Muchos creen que cuando el organismo envejece se hace senescente. Aún se piensa que la senescencia celular puede ser la base del envejecimiento, pero no hay prueba definitiva de que sea así". Se ha comprobado en modelos animales transgénicos con los genes p15 y p53 que los ratones no envejecen antes; incluso lo hacen más tarde".

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